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UFRN – Descoberta genética em pássaros canoros mostra perfil de colesterol único e baixa infectividade viral

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Diamante Mandarim: Foto: Cícero Oliveira – Agecom/UFRN

Um grupo de pesquisadores liderado por dois brasileiros mostrou que, diferente de outros vertebrados, o receptor de colesterol de baixa densidade (LDLR) de pássaros canoros não possui os domínios essenciais para o metabolismo do colesterol e a ligação da glicoproteína do vírus da estomatite vesicular (VSV G). Essa proteína é amplamente utilizada na preparação de vetores virais (do tipo retrovírus) que, por sua vez, são usados para a manipulação gênica de células e a produção de animais transgênicos. O trabalho, coordenado pelos neurocientistas Tarciso Velho, chefe do Laboratório de Neurogenética do Instituto do Cérebro da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (ICe/UFRN), e Claudio Mello, da Oregon Health & Sciences University (OSHU), foi publicado na revista PNAS.

O achado fez os cientistas perceberem que essa seria uma possível explicação para a baixa infectividade em células de mandarim diamante, ave canora usada como modelo animal para aprendizado vocal. Para avaliar essa possibilidade, os pesquisadores introduziram o LDLR humano em células de mandarim e galinha, que têm esse receptor modificado ou intacto respectivamente. O resultado foi o resgate da capacidade do vírus contendo VSV G de infectar as células de mandarim sem alterar a taxa de infecção das células de galinha.

Estudos com LDLR mostram que ele é responsável por cerca de 85% da infecciosidade, portanto, acredita-se que outras proteínas também estejam envolvidas. Na verdade, a infecciosidade dependente de VSV G só é abolida depois que também se bloqueia as chamadas proteínas relacionadas ao LDLR, ou LRPs (Proteínas relacionadas ao receptor de lipoproteína de baixa densidade). Elas são uma grande família, várias das quais têm algumas das mesmas repetições CR (LDLR tipo A repetições) presentes no LDLR, mas são receptores de baixa afinidade. “Acreditamos que isso pode fornecer infectividade residual que permite alguma transdução G-dependente em alguns casos, incluindo os artigos de transgênese publicados. Essa menor afinidade dos LRPs explicaria portanto a necessidade de títulos muito mais elevados para alcançar resultados de infecção semelhantes aos dos mamíferos”, explica Tarciso Velho.

A equipe também caracterizou o colesterol no sangue desses animais e percebeu que eles não têm o colesterol “ruim” (LDL) e transportam praticamente todo o seu colesterol como HDL, o colesterol “bom”. “Isso é uma adaptação interessante, porque a perda do LDLR em outros animais leva a hipercolesterolemia, que traz sérios problemas de saúde. Como esses animais evitam isso é uma pergunta muito importante que precisa ser investigada. E como se dá o transporte de colesterol nesses animais? Os nossos resultados mostram que ele está alterado comparado a humanos e mesmo comparado a outras aves como as galinhas”, explica Tarciso.

De acordo com o cientista, a tentativa de otimizar a transgênese em aves usando lentivirus pseudotipados com VSV G exigiu grande esforço. O laboratório do pesquisador Carlos Lois, hoje no California Institute of Technology (Caltech/EUA) havia mostrado que funcionava bem em codornas, mas quando os dois (Tarciso e Carlos) tentaram com o mandarim, observaram uma infectividade muito baixa nesses animais.

Tarciso Velho é um dos autores da pesquisa: Foto: Cícero Oliveira.

“Geramos várias linhagens transgênicas, mais de 30, mas sempre foi muito difícil e exigia lotes de vírus com títulos muito altos”, reforça Tarciso. De acordo com ele, os poucos trabalhos sobre a transgênese mostram que é possível obter algumas células infectadas em mandarins usando embriões recém-postos, mas, normalmente, são muito poucos, exigindo centenas de injeções de ovos seguidas de muitos cruzamentos. “Realmente impraticável para ser aplicado rotineiramente”, completa o pesquisador.

Pesquisas indicam que o LDLR é o principal receptor para a proteína G, mas as buscas iniciais em mandarins não renderam muitos resultados. Os pesquisadores perceberam, então, que o receptor está em uma região extremamente difícil de sequenciar. Somente quando o sequenciamento do genoma de mandarins baseado na tecnologia da Pacific Biosciences (PacBio) tornou-se disponível, foi possível encontrar o gene e a região sintênica.

Desde que esse sistema foi descrito em mamíferos, o LDLR foi considerado amplamente conservado entre os vertebrados, o que coloca as descobertas de Tarciso e Claudio na contramão da noção predominante. Como os mandarins apresentam perfis de colesterol muito saudável, sem LDL, os pesquisadores se perguntam se isso oferece alguma proteção contra doenças cardiovasculares. Uma implicação óbvia dessas descobertas é que o transporte e a absorção do colesterol devem ter mudado nesses animais, mas o mecanismo preciso de como isso acontece precisará ser elucidado no futuro.

Os pesquisadores acreditam que, talvez, a relação VSV G – LRP tenha a ver com o tema da corrida armamentista em que os vírus tentam atacar as células hospedeiras usando suas vias metabólicas de transporte naturais. Seja casualmente ou apenas uma coincidência, a perda desses domínios pode acabar conferindo alguma proteção contra a infecção viral, mas ainda não dá para dizer se essa sequência é causal.

“Assim, pudemos confirmar que o gene está presente em mandarins diamantes, mas faltam domínios que são chave. Notavelmente, temos boas evidências de que o gene está presente em toda a filogenia de aves, mas só temos uma sequência confiável para discutir a presença ou ausência de domínios de proteína específicos nas poucas espécies para as quais um conjunto Pacbio está disponível. Essa informação, no entanto, indica que a perda desses domínios é única em pássaros canoros” , completou Claudio Mello.

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