Experimentos laboratoriais indicam que o bloqueio da sindecam-4 pode reduzir a proliferação e a capacidade invasiva de células resistentes à morte por desprendimento; resultados ainda precisam ser validados em células tumorais humanas
Escrito por DCI/Unifesp*
Uma pesquisa desenvolvida na Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) identificou uma proteína presente na superfície das células como possível alvo para futuras estratégias de combate à progressão do câncer. Em experimentos laboratoriais, o silenciamento da sindecam-4, conhecida pela sigla SDC4, interrompeu a multiplicação celular e reduziu características associadas à invasão de outros tecidos.
Os resultados foram publicados na revista científica Cytotechnology e fazem parte de uma investigação conduzida no Departamento de Ciências Biológicas da Escola Paulista de Medicina (EPM/Unifesp) – Campus São Paulo. O estudo foi realizado durante o mestrado de Bianca Zaia F. Ferreira, com orientação da professora Carla Cristina Lopes, autora correspondente do artigo.
A SDC4 participa de processos fundamentais para a organização dos tecidos, como a adesão das células umas às outras e à matriz extracelular – estrutura que oferece sustentação e condições para o funcionamento celular. Em alguns tipos de células tumorais, entretanto, a produção excessiva da proteína está associada à capacidade de sobreviver fora do tecido de origem.
Quando uma célula normal se desprende do ambiente ao qual está ancorada, tende a ativar um processo de morte celular programada denominado anoikis, palavra de origem grega que significa “falta de casa”. Essa resposta funciona como um mecanismo de proteção do organismo.
Células tumorais mais agressivas podem desenvolver resistência à anoikis. Dessa forma, conseguem sobreviver em suspensão, circular pelo organismo e, em determinadas condições, instalar-se em outros órgãos, contribuindo para a formação de metástases.
“A sindecam-4 protege as células tumorais desse tipo específico de morte celular que ocorre quando a célula se desprende do tecido”, explica Carla Cristina Lopes.
Silenciamento da proteína
Para investigar o papel da SDC4, os(as) pesquisadores(as) utilizaram células endoteliais de coelho, provenientes de vasos sanguíneos. As células foram mantidas em condições que impediam sua adesão à superfície do recipiente de cultivo.
A maior parte das células morreu, como esperado. Uma pequena parcela, inferior a 5%, sobreviveu e passou a apresentar características mais agressivas, acompanhadas pelo aumento da produção de SDC4.
Em seguida, a equipe utilizou técnicas de engenharia genética para silenciar o gene responsável pela produção da proteína. Sem a SDC4, as células perderam a capacidade de sobreviver em suspensão, apresentaram maior taxa de morte programada e redução de sua capacidade invasiva.
“Nosso estudo mostra que a SDC4 pode se tornar um alvo terapêutico promissor e servir como marcador diagnóstico para acompanhar a progressão de tumores. A estratégia de silenciar essa molécula tem potencial para impedir a proliferação de células cancerosas, mas ainda estamos em fases iniciais da pesquisa e seria necessário validar os resultados em cada caso específico da doença”, ressalta a pesquisadora.
As análises indicaram também que a proteína interfere nas etapas iniciais do ciclo de multiplicação celular. O silenciamento da SDC4 aumentou a produção da molécula p27, um inibidor natural da divisão celular, e contribuiu para reequilibrar os níveis de ciclinas e CDKs, proteínas responsáveis pelo controle da progressão do ciclo celular.
Os resultados sugerem que o bloqueio da SDC4 pode atuar simultaneamente sobre a sobrevivência das células resistentes à anoikis e sobre a proliferação celular desordenada. Antes de qualquer aplicação clínica, no entanto, os experimentos precisam ser reproduzidos em células humanas, incluindo diferentes tipos de células tumorais, e posteriormente avaliados em modelos mais complexos.
Novas linhas de investigação
A partir dos resultados obtidos, o grupo passou a investigar também se o canabidiol, composto não psicoativo derivado da Cannabis sativa, pode interferir na expressão da SDC4 ou nas vias celulares relacionadas ao crescimento desordenado.
“A descoberta do papel da SDC4 na metástase abre caminho para uma série de novos estudos. Uma das nossas linhas de pesquisa busca verificar se o canabidiol consegue reverter o comportamento maligno de células resistentes à anoikis, modulando a expressão da SDC4 ou interferindo nas vias de sinalização que sustentam o crescimento desordenado. Seria uma abordagem interessante, mas ainda estamos nas etapas iniciais de investigação”, afirma Lopes.
A pesquisa recebeu apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes) e da Financiadora de Estudos e Projetos (Finep).
O artigo SDC4 silencing promotes cell cycle arrest at the restriction point (R point) in anoikis-resistant endothelial cells está disponível aqui.
*Com informações da Agência Fapesp