“Gene do Alzheimer” conecta neurodegeneração, desenvolvimento cerebral e tumor infantil
Uma pesquisa realizada no âmbito do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Biologia do Câncer Infantil e Oncologia Pediátrica INCT (BioOncoPed) – centro de excelência em pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), que atua em parceria com a UFRGS e o Instituto do Câncer Infantil – identificou uma associação entre maior atividade do gene PSEN1 e melhor prognóstico em um subtipo de meduloblastoma, revelando conexões entre mecanismos do desenvolvimento do cérebro, doença de Alzheimer e câncer cerebral infantil. Os resultados demonstram associações, mas não necessariamente uma relação de causa e efeito. O artigo foi publicado no International Journal of Developmental Neuroscience nesta terça-feira, 15 de setembro.
Mundialmente conhecido por seu papel na doença de Alzheimer, o gene PSEN1 pode ajudar a compreender também a biologia do câncer cerebral infantil. Os pesquisadores identificaram que níveis mais elevados de atividade deste gene estão associados a maior sobrevida em pacientes com um subtipo específico de meduloblastoma, o tumor cerebral maligno mais comum na infância.
O estudo aponta uma conexão inesperada entre processos aparentemente muito diferentes: uma doença neurodegenerativa associada ao envelhecimento, o desenvolvimento normal do cérebro e um câncer que ocorre predominantemente em crianças. “Elas podem parecer áreas completamente separadas. Mas, quando estudamos os mecanismos moleculares fundamentais das células nervosas, essas fronteiras começam a desaparecer. O mesmo gene pode participar da construção do cérebro, estar envolvido em sua degeneração décadas depois e adquirir um significado diferente no contexto de um tumor cerebral infantil”, afirma o coordenador do Laboratório de Câncer e Neurobiologia e do INCT BioOncoPed e professor do Departamento de Farmacologia da UFRGS, Rafael Roesler, responsável pelo estudo.
O trabalho foi realizado por integrantes do Laboratório de Câncer e Neurobiologia do Centro de Pesquisa Experimental do HCPA, do Departamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Básicas da Saúde (ICBS) da UFRGS e do Instituto do Câncer Infantil (ICI). O estudo está inserido nas atividades do INCT BioOncoPed e conta com apoio financeiro direto do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
A primeira autora do trabalho é Julia Vanini, aluna de doutorado do PPG em Biologia Celular e Molecular da UFRGS, sendo que o estudo integra sua tese de doutorado, atualmente em desenvolvimento. Também participa do trabalho Marina Müller Lupatini, estudante de graduação em Biomedicina da UFRGS e bolsista de Iniciação Científica do CNPq por meio do INCT BioOncoPed. Julia e Marina figuram, respectivamente, como primeira e terceira autoras do manuscrito. Amanda Thomaz, egressa do doutorado no PPGBCM-UFRGS e atualmente docente na Edge Hill University (Inglaterra), também está entre os coautores.
Do Alzheimer ao desenvolvimento do cérebro
O gene PSEN1 codifica uma proteína chamada presenilina-1. Alterações nesse gene constituem a causa mais frequente da doença de Alzheimer de início precoce. Estudos anteriores já haviam demonstrado que o PSEN1 também participa da regulação do desenvolvimento e da diferenciação das células nervosas. No cerebelo, uma área do sistema nervoso central, a atividade desse gene está envolvida no desenvolvimento dos neurônios granulares, que são intimamente relacionados a certos tipos de meduloblastoma.
Mas a função de PSEN1 não se limita ao envelhecimento e às doenças neurodegenerativas. Estudos anteriores demonstraram que o gene participa da regulação do desenvolvimento e da diferenciação das células nervosas. Essa sobreposição levou os pesquisadores a perguntar se PSEN1 poderia também estar relacionado ao comportamento biológico de um dos grupos de meduloblastoma. A equipe analisou grandes conjuntos públicos de dados moleculares de tumores de pacientes e investigou separadamente 12 subtipos desse tumor. O principal resultado apareceu no SHH α (sonic hedgehog alfa), um subtipo particularmente agressivo que ocorre principalmente em crianças. O estudo mostrou que na SHH α a maior expressão de PSEN1 estava associada à maior sobrevida dos pacientes. “O aspecto mais interessante é que não encontramos simplesmente um gene mais expresso em um tipo de tumor. A associação com a sobrevida parece depender do contexto biológico específico do SHH α. Isso reforça a importância de estudar o meduloblastoma em nível de subtipo molecular, e não apenas como uma única doença”, explica Roesler.
A equipe também investigou onde o PSEN1 é normalmente expresso durante a formação do cerebelo humano e verificou que o gene é expresso na linhagem que dá origem às células granulares do cerebelo, uma pista importante para compreender a origem do meduloblastoma SHH. Os resultados mostram que o gene está fisiologicamente presente ao longo da trajetória de desenvolvimento celular relacionada à origem desses tumores. “Isso torna a conexão particularmente interessante: estamos olhando para um gene famoso por sua relação com o Alzheimer, que é uma doença neurodegenerativa da vida adulta, mas que também desempenha funções durante a formação do sistema nervoso e agora aparece associado ao comportamento de um tumor cerebral infantil”, destaca a doutoranda do Centro de Biotecnologia da UFRGS e primeira autora do estudo, Julia Vanini.
O que os resultados significam?
Os pesquisadores ressaltam que o estudo não demonstra que aumentar a atividade de PSEN1 tornaria os tumores menos agressivos, nem que o gene possa, neste momento, ser considerado um alvo terapêutico. Uma das hipóteses levantadas é que níveis mais altos de PSEN1 possam identificar tumores que preservam um estado celular mais restrito ao seu programa normal de desenvolvimento e com maior manutenção de processos de homeostase celular. Estudos experimentais e análises em grupos adicionais serão necessários para determinar se a presenilina-1 participa diretamente da biologia do SHH α ou se funciona principalmente como marcador de um determinado estado celular do tumor. O artigo caracteriza a associação prognóstica como exploratória e ressalta a necessidade de confirmação em coortes independentes maiores, antes de qualquer aplicação clínica.
Fonte: UFRGS